Показания к применению  Тимодепрессина при аутоиммунных цитопениях  и лимфатических опухолях.

Виноградова Ю.Е1., Замулаева И.А.2, Павлов В.В. 2,Селиванова Е.И.2,   Дейгин В.И.3, Смирнова С.Г. 2, Терехова А.Ю. 2 Орлова Н.В. 2, Саенко А.С.2

1   Гематологический научный центр РАМН, Москва

2  Медицинский радиологический научный центр  РАМН, Обнинск 

             3  Центр “Пептос”, Москва

 

Новые иммунотропные препараты, в том числе   интерлейкины, ростовые факторы, интерфероны и другие активные субстанции, участвующие в иммунных реакциях,   оказались  востребованными для лечения  иммунодефицитных состояний, которые развиваются   при тяжелых повреждающих воздействиях (лучевое и  цитостатическое лечение), при опухолях в системе иммунитета, аутоагрессивных и тяжелых инфекционных заболеваниях.

Для лечения аутоагрессивных заболеваний    используются главным образом стероидные гормоны, циклоспорин,  цитостатические иммунодепрессанты, антитимоцитарный глобулин, антитела, направленные против рецепторов лимфоцитов, реже другие препараты. Значительные трудности в лечении тяжелых аутоагрессивных заболеваний связаны с тем, что применяемые для иммуносупрессии препараты приводят к  многочисленным  осложнениям. 

Исключением является новый оригинальный отечественный препарат Тимодепрессин (ТД), отличающейся крайне низкой токсичностью и аллергогенностьью.   Тимодепрессин представляет собой синтетический дипептид, состоящий из двух правовращающих аминокислот (триптофана и глютаминовой кислоты) в последовательности g-D-Glu-D-Trp.

Препарат  разрешен Фармкомитетом  МЗ РФ для  применения в клинике 27.01.2000.          

Протокол лечения.

Рекомендуемая доза ТД составляет 10 мкг на 1 кг массы тела в сутки. Препарат вводят  внутримышечно или подкожно по 1,0-2,0 мл 0.1% раствора, ежедневно в течение 5-7 дней.   Перерыв между курсами 5-14 дней.

Интраназально препарат вводят один раз в сутки по 1 мл 0.1% раствора в течение 5-7 дней. Перерыв между курсами 5-14 дней. 

При использовании ТД при цитостатической терапии введение ТД необходимо начинать  за 1-2 суток до начала курса цитостатической терапии  и продолжать 5-7 дней в вышеуказанных  дозах.

Свойства препарата были подробно изучены экспериментально[1, 2, 3] Оказалось, что ТД снижает количество лимфоцитов,  подавляет их активность. При испытаниях  показано, что введение ТД снижает колониеобразование в селезенке мышей и количество лимфоцитов в периферической крови. ТД обладает способностью  снижать процент клеток, находящихся  в S-фазе клеточного цикла.

Введенный мышам-донорам за 2 суток  до облучения в  дозе     4 Гр.,  ТД способствует более интенсивному,  чем просто при облучении,  восстановлению  популяции  кроветворных клеток-предшественников. Такое же действие  наблюдается  при использовании ТД перед  введением  цитостатика (цитозара)

Доказано, что  совместное применение цитостатика  и ТД не отменяется противоопухолевое  действие химиотерапии.

Наш опыт применения Тимодепрессина   у 104 больных с аутоиммунными цитопениями и лимфатическими опухолями, которым проведено более 600 курсов, подтверждает данные экспериментальных исследований, как в отношении направления фармакологического действия, так и в отношении низкой токсичности. Результаты применения ТД   при аутоиммунных цитопениях в качестве иммуносупрессора  оказались весьма обнадеживающие – положительный эффект (полный и частичный)  наблюдался в 76% случаев. ТД применялся в качестве монотерапии у больных с иммунными цитопениями (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, двух- и трех ростковые цитопении) с тяжелым рецидивирующим течением заболеваний (47 человек), в том числе у  12 больных с вторичной иммунной цитопенией на фоне лимфатических опухолей. Эффект заключался в повышении содержания гемоглобина и эритроцитов при АИГА и повышении содержания тромбоцитов при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.

Клинико-гематологический эффект, полученный от лечения ТД одноростковых аутоиммунных цитопений (АИГА и ИТП),  оказался положительным и сопоставимым с теми показателями, которые были  у этих же больных  при стандартных методах лечения (стероидными гормонами и цитостатическими иммунодепрессантами).

Положительная динамика отмечалась обычно после второго-четвертого  курса лечения и заключалась в  повышении показателей или стабилизации процесса. Проведение у  больных длительной курсовой терапии ТД по приведенному выше или индивидуализированному протоколу в течение нескольких месяцев приводила в более легких случаях к  полной компенсации, а в более тяжелых случаях к  стабилизации процесса.

 Применяемые дозы для тяжелых случаев   увеличивались, а срок перерыва сокращался. Максимальные дозы, применяемые для больных данной группы, были четырехкратные, при этом  перерыв сокращался до 6-7 дней.    Никаких побочных реакций у больных  при использовании ТД не наблюдалось, отклонений биохимических показателей (за исключением связанных с характером болезни) не было.

Полная компенсация, сохраняющаяся после отмены Тимодепрессина, наблюдалась у 33% больных, преимущественно одноростковыми иммунными цитопениями. У  19% больных эффект полной компенсации сохранялся при использовании поддерживающей терапии, при отмене наблюдалась тенденция к снижению гематологических показателей.  У 24% больных наблюдался 50% эффект на фоне применения ТД, при отмене показатели ухудшались.  В 24 % случаев, главным образом,  при двух-трехростковой цитопении, эффект отсутствовал. В основном это были больные, у которых отсутствовал эффект при использовании преднизолона, а  у отдельных больных и циклоспорина. Следует отметить, что отсутствие эффекта у части наблюдаемых больных могло быть связано и с чисто техническими обстоятельствами – отсутствием возможности длительно проводить лечение и резко увеличивать дозы препарата из-за его  отсутствия в предыдущие годы.

Только части больных было проведено лечение с использованием более  10-15 курсов ТД. Именно у этих больных была достигнута надежная стабилизация, позволившая отметить терапию у больных с ИТП, АИГА при  полном восстановлении гематологических показателей. 

Среди  больных с лимфатическими опухолями (хронический лимфолейкоз) и вторичными иммунными цитопениями  (12 больных получивших более 100 курсов ТД),  стабилизация наблюдалась на фоне применения препарата, а при его отмене наступало обострение.

 ТД может быть  использован  в комплексном лечении в тяжелых случаях.  Однонаправленность действия  ТД в сочетании  с преднизолоном и другими иммунодепрессантами указывает на возможность применения  ТД  для снижения суточной и курсовой дозы других иммунодепрессантов не менее, чем в 2 раза.

Половина из больных хроническим лимфолейкозом и вторичной цитопенией в дальнейшем получали  монохимиотерапию (чаще эндоксан) и  курсы ТД  с успешной  компенсацией  вторичной иммунной цитопении. Отмечена длительная стабилизации показателей гемоглобина и тромбоцитов на фоне проводимого лечения у больных, ранее имевших выраженные цитолитические осложнения.  

Получены  клинические данные, подтверждающие способность ТД (при его введении перед курсом цитостатической терапии)  подавлять пролиферацию здоровых клеток-предшественников  и способствовать более быстрому восстановлению лейкоцитов после курса цитостатического лечения.  Лечение проведено у 57 больных с различными лимфатическими опухолями, в том числе у 27 больных  хроническим лимфолейкозом.  При этом не было отмечено снижения противоопухолевого эффекта у больных.  Количество нейтрофилов перед очередным  курсом стандартной полихимиотерапии  в большинстве случаев  приходило к уровню, позволяющему начать очередной курс в положенные по протоколу сроки.

В группе больных, получавших ТД и ПХТ, показатели содержания нейтрофилов после лечения перед очередным курсом практически не отличались от показателей до лечения (разница не более 10%). В контрольной группе (ПХТ без ТД)  абсолютное содержание нейтрофилов перед очередным курсом было   ниже на 33%

Для определения  характера изменений, происходящих в   периферической крови  под влиянием ТД, до и после лечения были проведены исследования субпопуляций лимфоцитов  у 44 больных. Среди этой группы больных у 22  наблюдалась иммунные цитопении, у 22 – лимфатические опухоли.

Исследования, проведенные с помощью проточной цитометрии при иммунных цитопениях  (22 чел),  выявили, что непосредственно после курса абсолютное количество лимфоцитов имеет тенденцию к кратковременному снижению.  Абсолютные показатели  основных субпопуляций Т-лимфоцитов также снижаются (на 15-20%).  Еще более заметно  снижается количество  активированных Т-лимфоцитов, определяемых по   активационному маркеру СD69+  (до 43%  по отношению к исходному уровню). Менее заметный, но статистически значимый эффект обнаружен по отношению к СD25+ и СD8+  при общем снижении содержания Т-лимфоцитов. [4]

После перерыва в 1-2 недели содержание лимфоцитов возвращалось к исходному  уровню.

Больные с лимфатическими опухолями, получавшие Тимодепрессин перед курсом полихимиотерапии были различны по нозологическим формам и стадиям заболевания,  поэтому статистические данные не приводятся. Отмечалась тенденция к  увеличению маркеров активации на Т-лимфоцитах (СD3+ СD69+  и  СD3+ СD25+)  после курсов СНОР,  хотя и не резко выраженное и уменьшающееся к началу очередного курса.

 Контроль действия препарата может легко осуществляться с помощью гемограммы. Побочных явлений при проведении сотен курсов у больных не наблюдалось. Широкий терапевтический диапазон позволяет варьировать дозы Тимодепрессина в зависимости от индивидуального клинико-гематологического ответа и тяжести течения заболевания.

 Полученные данные могут быть использованы для разработки схем лечения любых  других аутоиммунных процессов, в основе которых лежат гипериммунные реакции, осуществляемые лимфоцитами    Свойства Тимодепрессина  сохранять и восстанавливать гранулоцитарный росток,   может быть использовано для разработки схем применения препарата при любых видах курсовой цитостатической терапии при различных опухолевых процессах.

 Возможно применение ТД   в трансплантологии в качестве дополнительного  иммунодепрессанта.

  

 

ЛИТЕРАТУРА

1.      V.I.Deigin, A.M.Poverenny, O.V.Semina, T.N.Semenets, Reciprocal effect of optical isomerism of EW-dipeptides  on immune response. Immunology Letters 1999; 67,  41-46

2.      A.M.Poverenny, O.V.Semina, Yu.E.Vinogradova, T.N.Semenets, I.A.Zamulaeva, A.S.Saenko, V.I.Deigin. D-EW dipeptide (Thymodepressin) - new prospects in treatmentof graft-versus-host disease. In: VI Regional European Congress of the International Society of Blood Transfusion  Jerusalem, Israel, May 9-13, 1999, p.125

3.       Т.Н.Семенец, О.В.Семина, Ю.Е.Виноградова, В.И.Дейгин,   М.Поверенный Использование синтетических иммуномодулирующих пептидов  для восстановления кроветворения у мышей  после цитостатика цитозин-арабинозида (Ара-Ц). Иммунология. 2000, № 6 : 20-22.  

4.        Виноградова Ю.Е., Замулаева И.А., Павлов В.В, Селиванова Е.И.,  Дейгин В.И., Смирнова С.Г., Орлова Н.В., Саенко А.С. Применение Тимодепрессина для лечения аутоиммунных цитопений. Тер. Архив, 2002, 8: 64-67.