РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ  ПРЕПАРАТА "ТИМОДЕПРЕССИН" У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

 

Введение

            Изучение патогенеза и терапии псориаза является одной из актуальных проблем современной дерматологии, поскольку его распространенность в мире среди населения составляет 3-4%, а в последние годы наблюдается тенденция к увеличению числа больных, нарастанию тяжелых форм и хроническому прогрессирующему течению процесса.

            В настоящее время формируется представление о псориазе, как о системном заболевании - псориатической болезни аутоиммунной природы. Соответственно пере­сматриваются и подходы к терапии псориаза. В частности, стали шире применять препараты иммуннокорригирующего действия (сандимуннеорал, Т-активин и др.) Однако опыт показал, что наряду с выраженным положительным терапевтическим эффектом при применении этих препаратов, в значительном проценте случаев наблю­дается развитие нежелательных побочных явлений (токсические и токсикоаллергичес­кие реакции). Поэтому вполне понятны поиски препаратов аналогичного действия, но более эффективных и лишенных побочных явлений.

            Из данных экспериментальных исследований следует, что такими положи­тельными свойствами обладает отечественный препарат Тимодепрессин, созданный в Московском Центре пептидных препаратов "Пептос".

            Согласно решения Государственного фармакологического комитета МЗ РФ от 26 ноября 1998 г. (протокол № 12) апробация препарата была проведена в клинике кожных болезней лаборатории по изучению репаративных процессов в коже (зав. проф. И.Я. Шахтмейстер) НИЦ ММА им. И.М. Сеченова с февраля по сентябрь 1999г.

Все исследования были проведены согласно программы, утвержденной Фармкомитетом МЗ РФ и согласованной с этическим комитетом ММА им.И.М.Сеченова. На каждого больного заполняли специальную карту обследования, также согласованную с Фармкомитетом. Перед началом обследования и лечения каждый пациент давал рас­писку о своем согласии на проведение лечения и в ней подтверждал, что он ознакомлен с условиями проводимых клинических исследований.

 

Цель и задачи исследований

            Целью исследования было выяснение эффективности, переносимости и преиму­ществ применения Тимодепрессина для лечения псориаза.

            Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

- выявлены преимущества Тимодепрессина по сравнению с другими препа­ратами иммуннодепрессивного действия;

- изучено влияние Тимодепрессина на систему клеточного и гуморального иммунитета и их функциональные показатели;

- разработана оптимальная, патогенетически обоснованная схема применения Тимодепрессина для лечения псориаза.

 

Условия исследования и их результаты

 

            Тимодепрессин - препарат, изученный в настоящем исследовании, представляет собой синтетический дипептид, состоящий из Д-аминокислотных остатков глютами­новой кислоты и трипитофана. Его химическая формула: C16H20N3O5. Препарат выпус­кают в виде раствора в ампулах по 1 мл для внутримышечных инъекций и во флаконах по 5 мл для капельного интраназального введения. Препарат представляет собой бесцветный прозрачный раствор в 1 мл которого в ампуле содержится: Тимодепресси­на - 0,001 г, натрия хлорида - 0,009 г, дистиллированной воды - 1 мл. В каплях для носа 5 мл раствора содержат Тимодепрессина - 0,005 г, натрия хлорида - 0,045 г, дистил­лированной воды - 5 мл.

            Как показали экспериментальные исследования, Тимодепрессин обладает способностью ингибировать реакции гуморального и клеточного иммунитета, что и послужило основанием для изучения его эффективности при лечении больных псориа­зом, в основе которого лежат выраженные аутоиммунные нарушения.

            Клинические исследования по эффективности, переносимости и безопасности Тимодепрессина были проведены на 30 больных псориазом - 18 мужчинах и 12 жен­щинах в возрасте от 18 до 60 лет.

 

 

            Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту

Пол

Возраст

 

М.

 

Ж.

18 – 30

6

5

31 – 40

5

2

41 – 50

5

3

51 – 60

2

2

Всего

18

12

 

Давность заболевания псориазом колебалась от 3х до 40 лет (Табл. 2). У всех больных проявления псориаза на коже носили распространенный характер и процесс был в прогрессивной или стационарной стадии. Клинически он характеризовался наличием на коже папул, местами сливающихся в бляшки размером до ладони взрослого человека, обильным шелушением и небольшим зудом.

 

Таблица 2.  Распределение больных по диагнозам и  давности  заболевания

Давность заболевания

Диагноз

 

0 – 3

лет

 

3 – 10

лет

 

11 – 20

лет

 

21 – 30

лет

 

31 – 40

лет

 

Всего

Распространенный вульгарный псориаз

 

1

 

8

 

9

 

6

 

2

 

26

Распространенный

Псориатический артрит

 

 

1

 

2

 

1

 

 

4

 

У 4х пациентов наряду с поражением кожи имело место заболевание суставов различной степени выраженности (псори-атический артрит). У 3х больных были поражены голеностопные и коленные суставы и у 1 – голеностопные и локтевые суста­вы. Клинически в области суставов наблюдалась отечность и краснота, беспокоили выраженные болевые ощущения и ограничения объема движений. Рентгенологически были обнаружены явления околосуставного остеопороза.

            По условиям протокола в группу обследованных и леченных больных не вклю­чали пациентов, получавших в течение последних двух месяцев иммуннокорригирую­щие препараты, беременных и кормящих женщин. Исключению из исследования подлежали больные, прервавшие лечение из-за развития у них побочных явлений или осложнений, а также при индивидуальной непереносимости препарата. Оговоримся сразу, таких случаев в процесссе исследований мы не наблюдали.

            В качестве группы сравнения (контрольная группа) было обследовано 15 боль­ных псориазом (9 мужчин и 6 женщин в возрасте от 23 до 56 лет), которые были лечены Циклоспорином А (Сандиммуном-неоралом) по принятой для этого препарата методике. Кожные проявления псориаза у всех этих больных были аналогичны основной группе пациентов, леченных Тимодепрессином.

            Тимодепрессин для лечения больных псориазом мы назначали по следующей схеме: после предварительного обследования больного препарат назначали в виде внутримышечных инъекций по 1 мл ежедневно в течение 7ми дней. Затем делали 7ми дневный перерыв, во время которого повторно проводили все исследования. Второй тур внутримышечных инъекций назначали после 7ми дневного перерыва, но уже по 2 мл на каждую инъекцию, ежедневно в течение 7ми дней. При достижении положи­тельного клинического эффекта (полного или почти полного исчезновения высыпаний) через 7 дней после окончания второго тура инъекций назначали Тимодепрессин в каплях интраназально по 0,5 мл 2 раза в день. Если же клинический эффект после двух туров инъекций Тимодепрессина оценивали, как «улучшение», то после 7ми дневного перерыва назначали третий тур инъекций по 2 мл ежедневно в течение 7ми дней и затем уже назначали Тимодепрессин в каплях интраназально.

            Таким образом, курс лечения состоял из 2х – 3х семидневных туров внутримы­шечных инъекций Тимодепрессина с недельным перерывом между каждым из них с последующим поддерживающим лечением в виде интраназальных капель. Данная схема лечения была разработана нами на основании изучения влияния Тимодепрессина как на клинические проявления, так и на имуннограмму.

            В итоге проведенного лечения было установлено следующее (Табл. 3): уже к концу первого семидневного тура лечения больные отмечали исчезновение зуда. При этом резко уменьшилось шелушение и прекращался периферический рост папул (исче­зал венчик гиперимии вокруг папул). После второго тура лечения у 25 из 30 больных полностью прекратилось шелушение, рассосались псориатические папулы и на этих местах оставалась лишь пигментация розового или бурого цвета. Важно отметить, что в интервале между первым и вторым турами лечения и особенно после второго тура лечения визуально наблюдалось продолжение регрессса процесса на коже. Пяти боль­ным, для достижения желаемого терапевтического эффекта было проведено 3 тура инъекций Тимодепрессина, после чего у них полностью рассосались имевшиеся на коже псориатические папулы. Дальнейшее назначение Тимодепрессина в виде капель интраназально оказывало как поддерживающий, так и терапевтический эффект, выра­жавшийся в продолжении рассасывания папул и предупреждении появления свежих высыпаний.

 

Таблица 3. Результаты лечения Тимодепрессином

 

Положительное влияние Тимодепрессина наблюдалось и в отношении псориатического артрита. Так, уже после первого тура лечения отмечено было исчезновение гиперемии и области пораженных суставов, а после второго полностью прошла отеч­ность, заметно уменьшилась болезненность и увеличился объем движений. Мы счита­ем, что для полного восстановления объема движений и ликвидации болевых ощуще­ний необходимо проводить не менее 4-5 туров лечения, т.е. схема лечения псориатичес­кого артрита должна быть отработана при специальном дополнительном исследовании. Однако уже из проведенного исследования ясно, что Тимодепрессин способен оказы­вать лечебный эффект при данной форме псориаза.

            Следует отметить, что все больные лечение переносили хорошо. Инъекции Тимодепрессина мало болезненны. В процессе лечения никаких побочных явлений или осложнений зарегистрировано не было. Ни один из больных лечение не прервал.

            Наблюдение за больными в течение от 4х до 5ти месяцев после окончания лече­ния Тимодепрессином показало, что в эти сроки ни в одном случае рецидива псориаза не наступало.

            В процессе лечения всем больным в динамике, каждые 10 дней проводили клинические исследования крови и мочи. Никаких побочных влияний препарата на показатели этих исследований выявлено не было.

            В результате биохимических исследований крови (белковый спектр, уровень углеводов, активность ферментов-трансаминаз, альдолазы, холинэстеразы) до лечения у большинства больных псориазом было выявлено повышение уровня мочевой кисло­ты, холестерина, триглицеридов, билирубина, а также лактатдегидрогеназы.

            После курса лечения Тимодепрессином наблюдалась выраженная тенденция к нормализации нарушенных показателей, хотя полного их восстановления не отмеча­лось, что могло свидетельствовать о незавершенности процесса.

            Сопоставление результатов лечения больных псориазом Тимодепрессином и Циклоспорином А (15 больных) не выявило чет-кой разницы в отношении эффектив­ности и сроков разрешения клинических проявлений процесса. Оба эти препарата достаточно эффективны и разрешение кожных высыпаний наблюдается в среднем к 20 – 25 дням. Вместе с тем нельзя не отметить преимущества Тимодепрессина в том, что доза Тимодепрессина для достижения эффекта почти в 2500-5000 раз меньше, чем Циклоспорина А, что значительно снижает вероятность развития побочных явлений и осложнений.

            Для изучения влияния Тимодепрессина на иммунный статус больных псориазом у 15 больных до, в процессе и после курса лечения было проведено иммуннофенотипи­ческое исследование субпопуляций лимфоцитов в периферической крови. Для исследо­ваний использовали метод иммуннофлуоресценции предварительно окрашиваемых клеток цельной крови с помощью моноклональных антител меченных различными флуорохромамиФИТЦем и фикоэритрином – ФЭ. Исследования проводили на про­точном цитофлуориметре FACS Vantage (США). Все данные были обработаны статистически.

            Исходные данные, полученные перед началом лечения, выявили выраженное повышение содержания CD 45 ++ лимфоцитов (в среднем 46,8%) и значительное уве­личение содержания в перифериической крови малодифференцированных предшествен­ников клеток крови CD 34 + (в среднем до 3,7% при норме 0,01 – 0,9%). К концу курса лечения наблюдалось снижение содержания CD 45 ++ лимфоцитов в среднем до 35,4% и CD 34 + стволовых клеток в среднем до 3,11%. В динамике маркеров активации Т‑ лимфоцитов CD 3 + CD 25 + и CD 69+ после курса лечения Тимодепрессином также отмечена тенденция к снижению показателей активации. Так активность CD 3 + CD 25 + снизилась в среднем с 11,8% до 6,7%, а CD 3 + CD 69 + - соответственно с 5,85% до 5,2%. В то же время выраженных изменений в соотношении отдельных субпопуляций лимфоцитов под влиянием Тимодепрессина отмечено не было.

            Таким образом, данные иммунологических исследований свидетельствуют о том, что Тимодепрессин снижает повышенную у больных псориазом продукцию ство­ловых клеток периферической крови, подавляя таким образом функциональную актив­ность лимфоцитов, не нарушая при этом субпопуляций лимфоцитов.

 

Заключение

            В итоге проведенных на 30 больных распространенным псориазом клинических исследований установлено, что Тимодепрессин является высоко эффективным лекарственным средством для данной патологии. Препарат хорошо переносится больными, не вызывает побочных явлений и осложнений. Его применение обосновано патогенетически, поскольку по современным данным в основе псориаза имеют место нарушения клеточного и гуморального иммунитета.