Применение препарата Тимодепрессин при лечении ограниченной склеродермии у детей

Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Прокушева Т.В., Гудков  Т.А.

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, г. Москва.

 

 

Первое описание похожего на склеродермию заболевания, известного ещё древнегреческим и древнеримским врачам, принадлежит Zacutus  Zusitanus (1634). Alibert J. (1817) значительно дополнил характеристику заболевания в своём учебнике, а Gintrac E.   впервые предложил термин «склеродермия». Название «morphea» или « morphoea» введено для обозначения ограниченной склеродермии. 

Согласно международной классификации, склеродермию подразделяют на две основные формы – системную склеродермию, или системный склероз, и ограниченную склеродермию [6]. Ограниченная склеродермия «ограничевается» поражением только кожи. Существует множество вариантов классификаций ограниченной склеродермии. Наиболее полной является классификация С. И. Довжанского [3]:

  1. Бляшечная форма с вариантами (разновидностями):

1)       индуративно-атрофическая (Вильсона);

2)       поверхностная ″сиреневая″ (Гужеро) или Морфеа (morphea);

3)       келлоидоподобная;

4)       узловатая, глубокая;

5)       буллёзная, эрозивно-язвенная форма;

6)       генерализованная.

  1. Линейная форма:

1)       саблевидная;

2)       лентовидная;

3)       зостериформная;

4)        кольцевидная.

  1. Склероатрофический лихен.

Идиопатическая атрофодермия ПазиниПьерини.    

 

 

Данных о распространенности ограниченной склеродермии в литературе недостаточно. Отдельные сообщения указывают на безусловное преобладание описываемой патологии у женщин. В детском возрасте наблюдается та же тенденция [7].

Многие дерматологи отмечают рост заболеваемости склеродермией среди детей, особенно в школьном возрасте. У детей и подростков чаще встречается очаговая форма поражения кожи  - изолированная или с признаками системности, а типичная системная склеродермия – лимитированная или диффузная – реже. Клиническая картина и особенности течения очаговой склеродермии у детей хорошо изучены [1, 5, 8, 10].

Локализованные формы, как разновидность морфеа – в виде единичных или множественных бляшек, так и линейная, встречаются относительно часто и наиболее активно проявляют себя в первые 3-4 года болезни. 

Этиологию склеродермии можно представить как сочетание генетической предрасположенности с воздействием неблагоприятных экзо- и эндогенных факторов, которые при контакте друг с другом вызывают аутогенную активацию иммунной системы и нарушение гемоциркуляции [2, 4].

В настоящее время известны 3 наиболее распространенные теории патогенеза ограниченной склеродермии: иммунные нарушения, сосудистая патология и изменение обмена соединительной ткани.

По всей видимости, патогенные факторы являются провоцирующими или пусковыми и способны вызвать изменения антигенных свойств собственных тканей и стимулировать синтез аутоантител [3], которые впоследствии повреждают сосуды. Ответственные за инициацию аутоиммунного ответа антигены при склеродермии не известны, так же как практически при всех аутоиммунных заболеваниях [7].

Развитие патологических аутоиммунных процессов связывают с неэффективностью супрессорных механизмов в иммунной системе, которые представлены цитотоксическими Т-лимфоцитами и некоторыми другими субпопуляциями Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, так называемыми вето-клетками, а также идиотипантиидиотипической сетью антител. Получены данные, что аутоиммунные болезни развиваются при условии увеличения коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры в связи с относительным или абсолютным дефицитом Т-супрессоров в результате уменьшения их продукции, блокады антителами или NK, активации Т-контрсупрессоров, ауто-Т-хелперов, иммунного конфликта между субпопуляциями лимфоцитов [1, 2]. Повышение показателей ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, растворимых рецепторов ИЛ-2 у больных ОС свидетельствует об активации клеточного иммунитета [9].

Некоторые медиаторы, такие как TGF-ß (трансформированный фактор роста ß), IL-1 (интерлейкин-1), TNF- α (фактор некроза опухоли α), PDGF (фактор роста произвольных тромбоцитов), CTGF (фактор роста соединительной ткани) являются потенциальными участниками патогенеза склеродермии при высвобождении в ткани могут изменять функцию фибробластов [9].

Существуют традиционные методы лечения, включающие антифиброзные, сосудистые, противовоспалительные, ферментативные, иммуносупрессивные средства, представляющие патогенетическую терапию, а также экстракорпоральная, локальная, реабилитационная и симптоматическая терапия.

Несмотря на обилие перечисленных методов лечения склеродермии, установлено, что не всегда и не при всех клинических вариантах течения данного заболевания наступает ремиссия. Часто необходимо длительное лечение, которое всегда является многолетним, а иногда и пожизненным.

Иммунодепрессанты включают в комплексное лечение больных склеродермией при активности и выраженности прогрессирования заболевания, отчетливых иммунологических нарушениях, отсутствии эффекта от предшествующей терапии. С этой целью используют циклофосфан, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин А. Однако близость значений лечебной и токсической доз этих препаратов способствует многочисленным осложнениям.

Под нашим наблюдением находилось 34 детей (24 девочки и 10 мальчиков) в возрасте от 3 до 17 лет, страдающих очаговой склеродермией. Количество очагов варьировало от 1 до 15. В зависимости от клинической формы склеродермии больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 22 человека с ограниченной бляшечной склеродермией (от 1 до 3 очагов поражения). Во вторую группу вошло 12 человек с многоочаговой бляшечной склеродермией. Среди больных ограниченной бляшечной склеродермией было 15 девочек и 7 мальчиков, многоочаговой – 9 девочек и 3 мальчика.

К моменту поступления на обследование и лечение давность заболевания у них составила от 4 месяцев до 8,5 лет.

При анализе анамнестических и клинических данных были выявлены следующие сопутствующие заболевания – алопеция (1 чел.), витилиго (3 чел.), нейро-вегетативные рассртойства (15 чел.), аденоиды II-III степени (7 чел.), ожирение 1 степени (3 чел.), патология желудочно-кишечного тракта (9 чел.), аутоиммунный тиреоидит (3 чел.).

Иммунологическое обследование включало в себя определение CD 3+ (общее количество Т лимфоцитов), CD4+ (число Т хелперов), CD8+ ( число цитотоксических Т лимфоцитов), CD4+/CD8+ (соотношение иммунорегуляторных субпопуляций). Проводилось изучение следующих показателей цитокинового статуса: провоспалительных цитокинов – ФНО α, стимулирующих воспалительный ответ; антагониста провоспалительных цитокинов ИЛ 4; иммунорегуляторных цитокинов – ИЛ 2, ИФН γ.

 

  

Таблица 1. Оценка состояния клеточного звена иммунитета у больных очаговой склеродермией.

Показатель

CD3+Т-лимфоцты,%

CD4+Т-лимфоциты,%

CD8+Т-лимфоциты,%

ИРИ CD4/CD8

NK (CD16),%

 

контроль

 

64,77±1,1

 

35,46±0,16

 

25,26±0,8

 

1,9±0,12

 

10,67±0,1

 

больные очаговой склеродермией

 

65,68±0,9

 

35,81±0,2

 

22,68±0,6 *

 

1,57±0,1 *

 

11,57±0,11*

 Р<0,05 по сравнению с контролем

 

При анализе полученных данных уровень CD3+ и CD4+ хотя и повышается, однако отличается от контрольной группы незначительно. Содержание CD8+ достоверно ниже контрольных значений. Отмечается увеличение содержания CD16+ по сравнению с контрольной группой. Исследование иммуно-регуляторного индекса выявило достоверное снижение данного показателя.

 

 

Таблица 2. Цитокиновый профиль у больных очаговой склеродермией.

 

 

 

ФНОa

 

ИЛ-2

 

ИЛ-4

 

ИНФ-g

 

Контроль

 

41,2±2,6

 

17,9±1,9

 

10,01±0,26

 

68,31±3,5

 

Больные очаговой склеродермией

 

 

69,3±4,1*

 

 

38,2±3,2*

 

 

12,6±2,4

 

 

124,8±7,4*

Р< 0,05 по сравнению с контролем

 

В сыворотке крови определяется достоверно высокий уровень ФНО a, ИНФg, ИЛ 2. Уровень ИЛ 4 не имеет достоверных отличий от контрольного, однако имеет тенденцию к повышению.

Учитывая данные литературы, свидетельствующие об аутоиммунном генезе заболевания, и результаты проведенных нами исследований, которые выявили значительные изменения в показателях клеточного иммунитета, а также высокий уровень исследуемых цитокинов,  мы сочли необходимым включить в терапию очаговой склеродермии у детей иммуносупрессивный препарат тимодепрессин.

                Тимодепрессин разработан коллективом исследователей ЗАО «Центр «Пептос» в содружестве с ведущими медицинскими институтами России: Медицинским Радиологическим Научным Центром РАМН (Г. Обнинск) и Институтом Иммунологии МЗ РФ (г. Москва). Препарат разрешён Фармакокомитетом МЗ РФ  к медицинскому применению в 2000 году.

Тимодепрессин – синтетический дипептид, состоящий из Д-аминокислотных остатков глютаминовой кислоты и триптофана. Его химическая формула: γ-D-Glu-D-Trp, (брутто-формула C16H20N3O5).

Специфические свойства тимодепрессина позволяют избирательно подавлять функциональную активность иммунокомпетентных клеток, тормозить развитие аутоиммунных процессов, не затрагивая клетки других органов и тканей, и не вызывая побочных эффектов. Препарат не обладает мутогенными и тератогенными свойствами.  Тимодепрессин  можно  применять  как  в  виде  монотерапии,  так  и  в  комплексном  лечении  больных  при  различных  патологиях, в том числе для  лечения  и  профилактики  аутоиммунных  заболеваний  различного  генеза.

Возможно введение препарата системно (внутримышечно,  подкожно), интраназально. Пероральное  применение  препарата  нецелесообразно,  т.к.  из-за  пептидной  природы тимодепрессин  полностью  разрушается  в  ЖКТ.

Учитывая сложность проведения инъекций у детей, мы разработали новый неинвазивный метод введения данного препарата ингаляционно посредством небулайзера ПАРИ БОЙ N (PARI GmbH, Германия).

Всем детям проводилось лечение препаратом тимодепрессин  вводимым посредством небулайзера.

Препарат вводили по следующей схеме:

- детям от 2 до 10 лет - 0,5 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия на одну ингаляцию,

- детям от 11 до 17 лет – 1,0 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия,

- ежедневно в течение 5 дней, затем 2 дня перерыв, и вновь пятидневный цикл. Таких циклов было в зависимости от клинической эффективности: 2 цикла у 60% наших пациентов, 3 цикла у 20%  больных и  у 20% детей - 4 цикла.

Во всех случаях терапии у детей был получен стойкий положительный результат:

У 15 – значительное улучшение (уменьшение размеров и плотности очагов, восстановление эластичности кожи), у 12 - улучшение клинического состояния (исчезновение сиреневого ободка по периферии очагов, отсутствие периферического роста), у 7 пациентов была достигнута стабилизация процесса (отсутствие появления новых очагов).

Рис.1. Больная М., 11 лет, бляшечная склеродермия, до лечения.

 

 

 

 

 

 

 


Рис.2. Та же больная, после 3 циклов терапии.

Выводы:

1. Применение препарата тимодепрессин у детей с очаговой склеродермией является патогенетически обоснованным, способствует нормализации важных показателей иммунной системы, подавляет синтез провоспалительных цитокинов.

2. В процессе терапии тимодепрессином не было выявлено побочных эффектов и осложнений.

3. Применение препарата тимодепрессин посредством небулайзера возможно как  в  стационаре,  так  и  в  амбулаторных условиях.

4. Метод лечения обладает высокой  клинической  эффективностью, приводит к длительной клинической ремиссии, значительно  улучшая  качество  жизни  больных.

 

Литература:             

1. Владимирцев В.А., Авдеева Ж.И., Гусева Н.Г., Рассохина И.И., Анальева Л.П. Изучение клеточного иммунного ответа на коллаген I типа у больных системной склеродермией. – 1982.-№1.-С.33-38.

2. Гусева Н.Г. Клиническая гетерогенность СД группы болезней //Тер. Архив – 1992. – Т64.№8.-С.109-112.

3. Довжанский С.И. Склеродермия. Саратов: Издательство Саратов. Ун-та; 1979.

4. Довжанский С.И. Клинико-иммунологические параллели при ограниченной и системной склеродермии. // Российский журнал кожных и венерических болезней.- 2002.- №4.

5. Кельцев В.А. Склеродермия.// Самара-1995-95С

6. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н.,//Кожные и венерические болезни. – М., 1999. – Т.2. – 457-500.

7. Хамаганова И.В., Дворников А.С. Эндокринные нарушения при ограниченной склеродермии. Терапевтический архив, 2005, № 10, стр. 39-44.

8. Шаляпина М.В., Клинико-иммунологические особенности диагностики и лечения ювенильной и системной склеродермии у детей. // Дис…канд. мед. наук. Самара.- 2003 г.

9. Haustein U.-F., Anderegg U. Pathophysiology of scleroderma: an update.// JEADV,11 ,1998,1-8.

10. Rosenberg A.M., Uxein Y., Krafchik B.R., et al. Antinuclear antibodies in children with localized sclerjderma. // J. Rheumatol., - 1995.- Vol.22.- P.2337-2243.